Es fundamental seguir exactamente las directrices dadas para que los resultados obtenidos después de administrar de forma cruzada, a dos grupos de voluntarios sanos, el producto de referencia y el genérico se pueda concluir que son bioequivalentes y por extensión que ambos productos van a producir el mismo efecto terapéutico en la misma situación clínica.

En ambas publicaciones, se establecen los requisitos para el diseño, realización y evaluación de los estudios clínicos comparativos de bioequivalencia de medicamentos de liberación inmediata y de acción sostenida. El diseño del estudio es cruzado y con asignación aleatoria de sujetos. Respecto al número de voluntarios, vendrá determinado por la varianza del error y por el grado de significación deseado. Debe respetarse un periodo de blanqueo y realizar un muestreo significativamente largo para cubrir por lo menos el 80% del área bajo la curva de concentración plasmática extrapolada a infinito.

También están definidas las características que deben reunir los voluntarios, así como, los tiempos de ayuno, el tipo de comida y el tipo de bebida y otras características, como la posibilidad o no de realizar actividad física durante el tiempo de muestreo.

Todas estas recomendaciones van dirigidas a reducir la variabilidad en los estudios clínicos y poder concluir que dos fármacos son o no bioequivalentes con un intervalo de confianza del 90%, lo que equivale al rechazo de dos hipótesis unilaterales sobre biodisponibilidad al nivel simbólico del 5%.

Se estudian varios parámetros farmacocinéticos, AUC, Cmax, tmax, t1/2, pero únicamente se han fijado límites de desviación entre el producto original de referencia y el genérico para la AUC, permitiendo una desviación del ± 20%, o lo que es lo mismo, entre 0.8 – 1.25 para datos logotransformados. No se concluye bioequivalencia si la AUC del genérico es mayor (suprabiodisponibilidad) que la del producto original. En este caso será necesario reformular el genérico para asegurar una equivalencia terapéutica.

En el desarrollo de un genérico, antes de iniciar el ensayo clínico en voluntarios, se realiza un estudio de disolución "in vitro" para comparar las características del perfil de las curvas de disolución de ambos productos hasta que la formulación del genérico tenga una curva similar a la del producto de referencia.